To małe miasto, położone u źródła rzeki Alzon, ma bogatą historię. W I wieku n.e. Rzymianie zbudowali stąd akwedukt, który zaopatrywał w wodę Nîmes. W tamtym czasie powstało także niewielkie osiedle obronne, znane jako Ucetia, które z czasem przekształciło się w dzisiejsze Uzès. Podczas II wojny światowej miasto odegrało istotną rolę w polskiej kryptologii – to właśnie tutaj pracowali Polacy, m.in. łamiąc kody Enigmy.

Pomimo posiadania murów miejskich, miasto zostało zdobyte podczas muzułmańskich najazdów na Galię i stało się najdalej na północ wysuniętą arabską twierdzą. Po zwycięstwie chrześcijan w bitwie pod Tours w 732 r. przeszło w ręce Franków. Do czasów rewolucji francuskiej pozostawało posiadłością biskupów, jednak stało się także miejscem osiedlania protestantów, co prowadziło do konfliktów religijnych i zniszczeń. Początkowy rozwój miasta opierał się na produkcji tkanin, a w późniejszych wiekach zyskało sławę dzięki przemysłowi garncarskiemu. Obecnie miasto jest znanym producentem win.

Podczas II wojny światowej do Uzès trafiła liczna grupa międzynarodowych specjalistów w zakresie kryptologii. Byli to ludzie, którzy po upadku Francji w 1940 r. znaleźli się w Algierii. Zdecydowano się przerzucić ich na teren Vichy, gdzie otrzymali do dyspozycji willę Chateau des Fouzes. Wśród nich znalazło się kilkunastu Polaków, m.in. pierwsi kryptolodzy, którzy złamali niemiecką Enigmę – Marian Rejewski, Jerzy Różycki i Henryk Zygalski. Polacy przybrali fałszywe tożsamości – Maksymilian Ciężki występował jako Mathew Muller, Antoni Palluth jako Antoine Balande, Marian Rejewski jako Pierre Ranaud, Jerzy Różycki jako Julien Roget, a Henryk Zygalski posługiwał się dokumentami na nazwisko Henri Sergant.

Ośrodek otrzymał kryptonim „Cadix”, a Polacy pracowali tam jako grupa podporządkowana Oddziałowi II Sztabu Naczelnego Wodza, w polskiej strukturze oznaczona kryptonimem „Ekspozytura 300”. W Algierii działała polska filia ośrodka, pomiędzy którą a Uzès kryptolodzy podróżowali drogą morską. Podczas jednej z takich podróży doszło do tragicznego zatonięcia statku Lamoricière, w wyniku czego zginął m.in. wybitny polski kryptolog Jerzy Różycki.

Wkroczenie Niemców do strefy Vichy w 1942 roku zakończyło działalność ośrodka „Cadix” w Uzès. Polacy próbowali przedostać się do Wielkiej Brytanii, jednak Marian Rejewski i Henryk Zygalski zostali zatrzymani w Hiszpanii. Pułkownik Gwidon Langer i major Maksymilian Ciężki trafili do niewoli i osadzeni w oflagu. Natomiast Antoni Palluth oraz Edward Fokczyński zostali uwięzieni przez Niemców w obozie koncentracyjnym Sachsenhausen, gdzie ponieśli śmierć.

W 2005 roku w Uzès upamiętniono prace polskich kryptologów nad złamaniem szyfrów Enigmy, odsłaniając tablicę pamiątkową.